Вчені здійснили важливий крок в розробці імунотерапії раку підшлункової залози

В лікуванні раку підшлункової залози, вкрай небезпечної онкологічної недуги, може наступити довгоочікуваний прогрес. Група вчених з Великобританії та Канади виявила специфічну мішень на поверхні клітин раку підшлункової залози та розробила генно модифіковані імунні клітини, що здатні розпізнавати цю мішень та атакувати злоякісні клітини, що її несуть.

Нову методику лікування протестували на ракових клітинних лініях та онкохворих мишах, і її результати виявилися вражаючими. Тепер залишилося провести випробування на людях з раком підшлункової залози, після чого у випадку успішного результату арсенал онкологів може поповнитися новим надзвичайно ефективним препаратом.

Рак підшлункової залози в двох словах

Рак підшлункової залози сумнозвісний тим, що він є одним з найнебезпечніших (якщо не найнебезпечнішим) видів онкологічних захворювань. Так, через 5 років з моменту поставки діагнозу в живих залишається лише близько 5% пацієнтів. Жертвами цієї хвороби в різні часи стали такі знаменитості, як співзасновник компанії «Еппл» Стів Джобс, оперний співак Лучано Паваротті та суддя Верховного суду США Рут Гінзбург.

Найпоширеніший вид раку підшлункової, який зустрічається у понад 90% випадків злоякісного ураження цього органу, – це протокова аденокарцинома підшлункової залози, що являє собою захворювання екзокринної частини залози, яка синтезує ферменти для травлення. Тому поняття «рак підшлункової залози» та «протокова аденокарцинома підшлункової залози» в літературі часто ототожнюються.

Підшлункова залоза, уражена злоякісною пухлиною. Авторка цього та інших малюнків – Олена Сурова.

Головна підступність раку підшлункової в тому, що він довгий час протікає фактично безсимптомно, а тому хворий своєчасно не звертається за медичною допомогою. На момент поставки діагнозу недуга в переважній більшості випадків вже встигає поширити метастази, через що хірургічне втручання – найбільш ефективний терапевтичний метод – стає недоцільним. При цьому, наявні зараз хіміотерапевтичні препарати, найдієвішим з яких є гемцитабін, здатні продовжити життя пацієнта в кращому випадку лише на декілька місяців.

В той час як в боротьбі з багатьма видами раку спостерігається значний прогрес, а інколи і справжній прорив, ефективність терапії раку підшлункової залишається практично на незмінному рівні ще з 70-х років минулого століття. Отже, пошук по-справжньому помічних лікарських засобів від цієї недуги є надзвичайно актуальним.

Що таке CAR-T-клітинна терапія

T-клітини (або T-лімфоцити) є одним з головних компонентів імунної системи людини. Знаходяться вони в кровотоці, постійно патрулюючи організм. Завдяки рецепторам на своїй поверхні T-клітини виявляють чужорідні агенти, як-от бактерії чи інфіковані вірусами клітини, та знищують їх. Ракові клітини через свою крайню шкідливість фактично є чужорідними для організму, проте вони вміють маскуватись під свої, здорові клітини. Через це T-клітини їх зазвичай не розпізнають та не зачіпають, а рак продовжує прогресувати.

Суть CAR-T-клітинної терапії, одного з найбільш інноваційних та перспективних напрямів онкології, полягає в перепрограмуванні T-клітин пацієнта таким чином, щоб націлити їх на клітини раку та увімкнути захисну імунну реакцію.

Досягається цей ефект шляхом застосування штучно сконструйованого химерного антигенного рецептора (англ. chimeric antigen receptor, CAR). Оснащені такими синтетичними рецепторами замість своїх природніх, T-клітини набувають здатності ідентифікувати ракові клітини як шкідливі, в результаті чого пухлина ліквідовується силами власної імунної системи пацієнта.

Чому химерний антигенний рецептор називається саме так? Рецептором цей білок є тому, що його функція – сприймати певний подразник. Атигенним він є по тій причині, що цим подразником виступає мішень на поверхні хворої клітини, тобто антиген. Слово ж «химерний» походить від фантастичного персонажу грецької міфології з головою лева, тілом кози і хвостом змії. Так рецептор нарекли з огляду на те, що він поєднує в собі різні за походженням елементи – одні від антитіл, а інші від звичайних рецепторів T-клітин.

CAR-T-клітинна терапія є різновидом одночасно трьох видів терапії – генної, клітинної та імунотерапії, оскільки вона застосовує методи генної інженерії, а в якості діючої речовини використовуються живі клітини, які відносяться до імунної системи. 

Структура химерного антигенного рецептору 1-го покоління

Найпростіший химерний антигенний рецептор складається з таких чотирьох елементів:

1. антигенрозпізнавальний модуль;
2. шарнірний район;
3. трансмембранний домен і
4. сигнальний домен.

Ангтигенрозпізнавальний модуль стирчить з поверхні T-клітини та, як слідує з його назви, здійснює ідентифікацію з-поміж молекул, на які він натикається, шкідливих антигенів. Цей модуль представлений одноланцюговим змінним фрагментом (англ. single-chain fragment variable, scFv), що являє собою шматок антитіла, який здатний вибірково зв'язуватись з потрібним антигеном ракової клітини, немов ключ до конкретного замка. Одноланцюговий змінний фрагмент, в свою чергу, складається з важкого та легкого ланцюгових фрагментів антитіла, сполучених лінкером (linker). Лінкер утворений послідовністю з чотирьох амінокислот гліцину та однієї амінокислоти серину, тобто GGGGS, що повторюється декілька разів (наприклад, два чи три).

Шарнірний район (hinge) – ще один позаклітинний елемент – завдяки свої гнучкості надає можливість антигенрозпізнавальному модулю відхилятися в різні сторони, забезпечуючи йому кращі умови для зчеплення з антигеном.

Трансмембранний домен (transmembrane domain) фіксує рецептор у мембрані клітини, а також сполучає поза- і внутрішньоклітинну частини рецептору.

Сигнальний домен (signaling domain) знаходиться всередині T-клітини та активує її при контакті антигенрозпізнавального домену з відповідним антитілом, внаслідок чого запускається атака на ракову клітину.

Всі структурні елементи химерного антигенного рецептора разом являють собою одну білкову молекулу, амінокислотна послідовність якої кодується одним геном.

Описану вище будову мають химерні антигенні рецептори першого покоління. Вдосконалюючи їх структуру, науковці розробили химерні антигенні рецептори другого покоління. Від своїх попередників вони відрізняються тим, що містять між трансмембранним та активаційним додатково костимуляційний домен (costimulatory domain). Подаючи додатковий сигнал для активації, він підвищує ефективність T-клітин та посилю імунну реакцію на ракові пухлини.

Існують також CAR третього покоління, які містять не один, а відразу декілька костимуляційних документів в різних комбінаціях. Щоправда, поки достеменно невідомо, чи є вони найбільш ефективними серед химерних антигенних рецепторів, а тому на практиці частіше за інших використовуються CAR другого покоління.

Структура CAR 2-го покоління (зліва) та 3-го покоління (справа)

Ключовими факторами в розробці CAR-T-клітинної терапії є її ефективність та специфічність. Фактор ефективності полягає в тому, що CAR-T-клітини повинні розпізнавати ракові антигени, на націлення яких вони були запрограмовані. Не менш важливою є специфічність, тобто вибірковість дії CAR-T-клітин. Їхньою мішенню в ідеалі мають бути призначені антигени, що присутні на ракових клітинах, проте яких немає у здорових. Якщо терапія буде недостатньо специфічною, то CAR-T-клітини атакуватимуть поряд з раковими також і здорові клітини. Ця ситуація буде нагадувати автоімунні захворювання, такі як розсіяний склероз або коліт.

Як же виготовляються CAR-T-клітини? Спочатку вчені складають генетичний код майбутнього химерного антигенного рецептору. ДНК антигенрозпізнавального модуля є специфічним для кожного окремого виду рецепторів, залежно від антигенів, на які вони будуть націлені. В той же час, шарніри, трансмембранні, костимуляційні та сигнальні домени є шаблонними та можуть включатися до складу різних CAR, а їх нуклеотидна послідовність доступна у різних відкритих базах даних, зокрема UNiProt (uniprot.org).

Далі виготовляється ретровірусний вектор, в нуклеотидну послідовність якого закладається написаний генетичний код химерного антигенного рецептора. Цим вектором заражається спочатку клітинна лінія, щоб забезпечити постійне виробництво готових ретровірусів.

Одночасно в пацієнта здійснюють забір крові, з якої відфільтровують T-клітини. Коли клітинна лінія починає виробляти готові ретровіруси, їх збирають та заражають ними вже T-клітини пацієнта. Ретровірус, інфікувавши T-клітини, вбудовує ген химерного антигенного рецептору в їх ДНК. Модифіковані в такий спосіб T-клітини починають синтезувати химерні антигенні рецептори та поміщувати їх на своїй поверхні. Все, CAR-T-клітини готові. Насамкінець науковці розмножують їх до необхідної кількості та вводять у кров пацієнту. 

Процес виготовлення CAR-T-клітин

Після введення в організм пацієнта CAR-T-клітини, натрапивши на ракові пухлини з відповідними мішенями, починають їх атакувати та одночасно розмножуватись, збільшуючи свою армію. Одна CAR-Т-клітина може знищити до тисячі ракових клітин, а всього за сеанс терапії вдається розчинити пухлинну масу загальною вагою в декілька кілограмів!

Що важливо, навіть після повної перемоги над раком CAR-Т-клітини продовжують роками залишатись в організмі (хоча і в меншій кількості) та патрулювати його в пошуку нових пухлинних вогнищ. Тому, навіть якщо станеться рецидив, CAR-T-клітини одразу його ліквідують в зародковому стані, що нагадує за своєю суттю вакцинацію.

При проведенні CAR-T-клітинної терапії можлива поява низки побічних ефектів. Найбільш серйозний з них – це синдром викиду цитокінів, або, як його ще називають, цитокіновий шторм. Він пов'язаний з надміру бурхливою реакцією імунної системи хворого на ракові пухлини та характеризується різким підняттям температури тіла, блювотою, зниженням артеріального тиску. Хоча цитокіновий шторм може загрожувати життю та в окремих випадках вимагає проведення заходів інтенсивної терапії, він, з іншого боку, свідчить про ефективну роботу імунних клітин, а значить пацієнт знаходиться на шляху до одужання. Інший побічний ефект CAR-T-терапії – помилкова атака на здорові клітини, якщо у них присутній такий же антиген, як і у ракових пухлин.

Химерні антигенні рецептори винайшов в кінці 1980-х років ізраїльський імунолог Зеліг Ешхар. Щоправда, одразу проявити себе на практиці вони не змогли, а їхня конструкція ще тривалий час вдосконалювалась науковцями. Прорив стався у 2010-роках, коли розпочалось випробування CAR-T-терапії на пацієнтах з лейкемією. Результат виявився вражаючим – одужало понад 90% пацієнтів. При тому, що це були практично безнадійні хворі, яким не допомогли інші існуючі ліки. Як наслідок, у 2017 році американське Управління з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами (FDA) офіційно зареєструвало перший лікарський засіб, в основі якого лежить метод CAR-T-клітинної терапії, – препарат «Кімрая» (Kymriah).

Препарат «Кімрая». Novartis / BBC

CAR-T-клітинна терапія проявила дивовижний ефект в лікуванні лейкемії, лімфоми та інших видів раку крові, проте щодо твердих (со́лідних) пухлин, як-от рак підшлункової залози, ефективність її поки що є низькою. При цьому, на жаль, більшість видів раку – це саме тверді пухлини.

Причин такого різкого контрасту є декілька. Пов'язане це в першу чергу з тим, що антигени, які знаходяться на поверхні твердих пухлин, як привило, також присутні і в здорових клітинах. Крім того, тверді пухлини часто бувають захищені мікрооточенням, яке придушує роботу імунітету. Також, для солідних пухлин характерна значна гетерогенність через високий рівень мутацій. Це означає, що різні групи клітин однієї і тієї ж пухлини можуть експресувати різні антигени. Тому якщо завдяки CAR-T-клітинам вдасться знищити якийсь фрагмент ракової пухлини, то в довгостроковій перспективі це не принесе позитивного результату, оскільки інша частина ракової пухлини уникне руйнування і продовжуватиме свій ріст.

Попри значний потенціал, широкому застосуванню CAR-T-клітинної терапії заважає її вкрай висока ціна. Так, вартість лікування одного пацієнта, залежно від тяжкості побічних ефектів, може коливатися від 150 тисяч до одного мільйона доларів.

Основне про CEACAM7

Абревіатура CEACAM7 позначає білок під назвою «споріднена з раково-ембріональним антигеном молекула клітинної адгезії 7» (англ. Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7). Інше, менш поширене його найменування – CGM2 (англ. Carcinoembryonic antigen gene family, member 2).

Білок кодується однойменним геном CEACAM7, місце розташування якого: 19-та хромосома, довге плече, 13-й регіон, 2-й бенд (тобто 19q13.2). Ген складається з 14968 пар нуклеотидів та простягається з 41"688"270-ї до 41"673"303-ї пари нуклеотидів 19-ї хромосоми, тобто в напрямку від кінця до початку хромосоми. Всього на 19-й хромосомі людини понад 58 мільйонів пар нуклеотидів.

Місце розташування гену CEACAM7 на 19-й хромосомі людини

Перші 20 нуклеотидів гену, а саме з 41"688"270-го по 41"688"251-й, такі: ACAGAGGTAGGAAGGACAGC (A – аденін, C – цитозин, G – гуанін, T – тимін). Останні 20 нуклеотидів гену (з 41"673"322-го по 41"673"303-й): AAAGCCAATTGTATCTATAA.

До складу гену входять п'ять екзонів, розділених чотирма інтронами. Частину 1-го, 4-го та весь 5-й екзон займають нетрансльовані області ДНК, тобто які не беруть участі в побудові білка (трансляції). Молекулу білка CEACAM7 утворює ланцюг з 265 амінокислот, а отже кодуюча область ДНК гену простягається на 798 пар нуклеотидів: по 3 нуклеотиди (кодон) на кожну з 265 амінокислот + 3 нуклеотиди стоп-кодону TAG. Як видно, кодуюча область CEACAM7 займає лише 5,3 % всього розміру гену.

Структура гену CEACAM7. Екзони позначені зеленим кольором, а інтрони – білим. Кодуючі ділянки екзонів світло-зелені, а некодуючі – темно-зелені.

Амінокислотна послідовність білка CEACAM7, яку прийнято вважати еталонною (канонічною), наступна:

Позначення амінокислот:

A – аланін
C – цистеїн
D – аспарагінова кислота
E – глутамінова кислота
F – фенілаланін
G – гліцин
H – гістидин
I  – ізолейцин
K – лізин
L – лейцин
M – метіонін
N – аспарагін
P – пролін
Q – глутамін
R – аргінін
S – серин
T – треонін
V – валін
W – триптофан
Y – тирозин

При цьому, в послідовності можливі незначні варіації внаслідок точкових замін однієї амінокислоти на іншу, через що у білка CEACAM7 існує декілька ізоформ. Так, наприклад, 120-ту позицію в амінокислотному ланцюгу замість фенілаланіну (F) нерідко займає ізолейцин (I).

Маса однієї молекули білка CEACAM7 – 29379 атомних одиниць маси (дальтон). CEACAM7 знаходиться на поверхні клітини та складається з двох позаклітинних доменів – варіабельного (змінного) домену N та сталого домену A. Трансмембранного домену молекула не має, а до клітинної мембрани білок CEACAM7 прикріплюється за допомогою глікозилфосфатидилінозитольного (GPI) якоря.

Структура та розташування білка CEACAM7. N – домен N. A – домен A.

CEACAM7 належить до сімейства раково-ембріонального антигену (CEA), яке включає декілька десятків генів та, в свою чергу, входить до складу суперсімейства імуноглобулінів (Ig).

Сімейство раково-ембріонального антигену охоплює власне раково-ембріональний антиген (CEA, інша назва – CEACAM5), який є основоположним членом сімейства, а також гени CEACAM1, CEACAM4, CEACAM18, CEACAM21 та інші. Ці білки задіяні в таких біологічних процесах, як злипання (адгезія) клітин, розмноження клітин, передача сигналів молекулярними каскадами, а також канцерогенез. Проте, яку функцію виконує саме білок CEACAM7, до сих пір достеменно невідомо, оскільки він залишається маловивченим.

По суті відкриття вчених

Над дослідженням працювали 13 науковців з Великобританії та Канади під керівництвом професора Джона Маршалла (John F. Marshall) із Інституту онкології Бартса (Barts Cancer Institute), що входить до структури Лондонського університету королеви Марії.

Результати своєї роботи автори виклали в статті "CEACAM7 – ефективна мішень для CAR-T-клітинної терапії протокової аденокарциноми підшлункової залози" (CEACAM7 Is an Effective Target for CAR T-cell Therapy of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma), опублікованій у журналі "Clinical Cancer Research" (в перекладі — "клінічні дослідження раку"), м. Філадельфія, США (випуск за березень 2021 року). Дослідження проведене за фінансової підтримки благодійної організації "Pancreatic Cancer UK", Лондон.

Умовно роботу вчених можна поділити на два етапи:

1. пошук специфічної мішені протокової аденокарциноми підшлункової залози та
2. розробка CAR-T-клітин, здатних націлюватись на дану мішень.

При пошуку терапевтичної мішені, яка була б специфічною для раку підшлункової залози, увагу науковців привернув CEACAM7. Відомо, що в дорослому організмі експресія білка CEACAM7 може спостерігатись лише в клітинах підшлункової залози та товстої кишки. Що важливо, при раку підшлункової залози рівень цього білка часто буває підвищений, особливо в групі ракових стовбурових клітин. З огляду на це вчені вирішили самостійно виміряти та порівняти рівень експресії даного білка в різних частин тіла людини.

Проаналізувавши рівень CEACAM7 в 30-ти зразках пухлин від пацієнтів з протоковою аденокарциномою підшлункової залози, дослідники встановили, що у 11-ти з них рівень CEACAM7 був високий, у 8-ми середній, в 6-ти низький, а в 5-ти даний білок не був виявлений. Разом з тим, в групі неоднорідних здорових тканин тіла людини, таких як легені, печінка, мигдалик і простата, вчені експресії CEACAM7 не виявили.

Отже, оскільки CEACAM7 присутній у переважній більшості зразків раку підшлункової залози від різних пацієнтів та не виявляється в здорових тканинах, а також враховуючи той факт, що CEACAM7 розміщується саме на поверхні ракових клітин, і це полегшує доступ до нього химерних антигенних рецепторів, від є ідеальною мішенню для CAR-T-клітинної терапії.

Далі науковці приступили до розробки химерного антигенного рецептора для T-клітин, за допомогою якого вони мають націлюватися на ракові пухлини підшлункової залози. Ключовим завданням було сконструювати одноланцюговий варіабельний фрагмент (scFv), який би міг специфічно зв'язуватися з білком CEACAM7. Такий фрагмент був розроблений на основі антитіла до CEACAM7 під номерним позначенням 2869, яке надав один зі співавторів дослідження Бред Нельсон (Канада).

Сконструйований науковцями химерний антигенний рецептор складається з таких десяти структурних елементів:

1. сигнальний пептид;
2. білкова мітка флаг (FLAG);
3. лінкер;
4. варіабельний район легкого ланцюга;
5. лінкер;
6. варіабельний регіон важкого ланцюга;
7. шарнір, що походить від імуноглобуліну джі-чотири (IgG4);
8. трансмембранний домен сі-ді-вісім-альфа (CD8α);
9. костимулюючий домен сі-ді-сто-тридцять-сім (CD137) і
10. активаційний домен сі-ді-три-дзета CD3ζ.

Структура химерного антигенного рецептору

CAR-рецептор утворений ланцюгом з 472 амінокислот. Амінокислотна послідовність рецептору в цілому та його окремих складових наступна:

Регіони з послідовностями окремих структурних елементів виділені тими ж кольорами, що і на попередній ілюстрації (сигнальний пептид – темно-жовтий, флаг – синій, лінкер – сірий і так далі).

Легкий варіабельний регіон, важкий варіабельний регіон та лінкер між ними (трикратна послідовність GGGGS) разом утворюють одноланцюговий варіабельний фрагмент (scFv).

Як видно, CAR містить один костимулюючий та один активаційний домен, отже він належить до химерних антигенних рецепторів другого покоління.

Самі ж CAR-T-клітини були виготовлені наступним чином. Спочатку науковці виготовили ретровірусні плазміди з заданою нуклеотидною послідовністю CAR. Потім заразили ними клітини лінії нирки людського ембріону HEK293FT, які почали продукувати ретровіруси із закладеною в них генетичною інформацією про майбутній рецептор. Далі в здорових добровольців взяли кров, з якої відфільтрували T-клітини. Ці клітини заразили зібраними з інфікованої клітинної лінії ретровірусами, в результаті чого ці T-клітини почали синтезувати та встановлювати на своїй мембрані химерні антигенні рецептори. Насамкінець T-клітини розмножили в лабораторії до потрібної кількості.

Виготовивши CAR-T-клітини, вчені приступили до їх випробування спочатку in vitro (тобто на клітинних лініях), а потім in vivo (на живих організмах). Для цього дослідники взяли декілька клітинних ліній протокової аденокарциноми підшлункової залози, в частині з яких був присутній CEACAM7, а в іншій частині даний білок не експресувався. На шар цих ракових клітин помістили T-клітини з химерними антигенними рецепторами, специфічними до CEACAM7. Через деякий час клітини раку підшлункової, в яких експресувався CEACAM7, почали руйнуватися, а ті клітини, в яких CEACAM7 був відсутній, залишились неушкодженими. При цьому, чим вищий рівень CEACAM7 був у клітинах раку, тим сильніше їх атакували CAR-T-клітини.

T-клітина, оснащена химерним антигенним рецептором, атакує клітину раку підшлункової залози з білком CEACAM7 на поверхні

Далі вчені вирішили перевірити активність сконструйованих ними CAR-T-клітин на організмах мишей, застосовуючи дві різні моделі – спочатку модель раннього лікування, а потім пізнього лікування.

Десять генно модифікованих мишей з ослабленою імунною системою поділили на дві групи по п'ять тварин. Всім мишам ввели в організм клітини раку підшлункової залози, проте в одній групі ці клітини експресували білок CEACAM7, а в іншій ні. Ракові клітини прижились в організмах піддослідних тварин та почали швидко розростатися. Далі науковці ввели всім мишам через хвостову вену по дві дози з п'яти мільйонів CAR-T-клітин – одну через 6 днів, а іншу через 13 днів, таким чином змоделювавши лікування раку підшлункової залози людини на ранніх, 1-2 стадіях.

В групі мишей, ракові клітини яких не експресували CEACAM7, пухлини продовжували прогресувати і до 23 дня всі 5 тварин загинуло. Проте в групі мишей, у ракових клітинах яких експресувався CEACAM7, результати виявились вражаючими – внаслідок дії CAR-T-клітин пухлини почали стрімко зменшуватися і, врешті, четверо з п'яти хвостатих піддослідних повністю одужали! Щоправда, потім в тварин розвинулися симптоми реакції "трансплантат проти хазяїна", такі як втрата ваги, згорбленість та зниження рухливості, і до 38 дня їх довелось усипити.

Графік рівня виживаності піддослідних мишей в моделі раннього лікування

Далі дослідники поекспериментували з моделлю пізнього лікування, що імітує запущений рак підшлункової залози. Вчені вживили в організм 10-ти генно модифікованих мишей з ослабленим імунітетом клітини лінії раку підшлункової залози c76. Дана клітинна лінія походить від пацієнта з пізньою метастатичною стадією та відзначається особливою агресивністю, швидким ростом і бурхливим поширенням метастазів. Цього разу вчені не стали швидко вводити CAR-T-клітини, а почекали деякий час, поки об'єм пухлин не перевищить 0,5 см³ та розвинуться відчутні метастази, щоб максимально точно змоделювати у мишей рак підшлункової людини на пізній стадії.

Далі тварин розділили на дві групи по 5 мишей – одну піддослідну і одну контрольну. Кожній з тварин одноразово ввели дозу з 5 мільйонів CAR-T-клітин, тільки мишам з основної групи – повноцінних CAR-T-клітин, а мишам з контрольної групи – мутантних CAR-T-клітин з рецептором, позбавленим антигензрозпізнавального домену, тобто який не здатен реагувати на CEACAM7.

В контрольній групі мишей, до яких застосовували мутантні CAR-T-клітини, пухлини продовжували стрімко рости, і за 30 днів в живих не залишилось жодної тварини. В той же час, в піддослідній групі спостерігались дивовижні результати – троє з п'яти мишей повністю одужали від раку, і у них зникли як первісні пухлини, так і печінкові метастази! І це при тому, що тварин почали лікувати зі значним запізненням.

В подальшому у мишей і цього разу розвинулась реакція "трансплантат проти хазяїна", через що їх усипили на 61-й та 84-й дні після введення CAR-T-клітин. Проте факт залишається фактом – CAR-T-клітинна терапія змогла повністю подолати запущений агресивний метастатичний рак, ідентичний раку підшлункової людини на пізній стадії.

Графік рівня виживаності піддослідних мишей в моделі пізнього лікування

Отже, вченим вдалось вперше відкрити специфічну мішень протокової аденокарциноми підшлункової залози та розробити терапію, яка прицільно вражає цю пухлину, не завдаючи шкоди здоровим тканинам організму. Тепер, після успішних випробувань в лабораторії, настав час протестувати нову CAR-T-клітинну терапію в клінічних випробуваннях на людях з раком підшлункової залози. Якщо результати виправдають сподівання, то арсенал онкологів поповниться новим проривним лікарським засобом, що зможе врятувати або принаймні суттєво продовжити життя багатьом пацієнтам.

Використані джерела

Про відкриття вчених, якому присвячена дана стаття:

1. Bethan Warman. Researchers identify novel target that could improve the safety of CAR T cell therapy for pancreatic cancer. Cancer Research UK Barts Centre.
2. Critical step towards new treatment option. Pancreatic Cancer UK.
3. Raj D, Nikolaidi M, Garces I, Lorizio D, Castro NM, Caiafa SG, Moore K, Brown NF, Kocher HM, Duan X, Nelson BH, Lemoine NR, Marshall JF. CEACAM7 Is an Effective Target for CAR T-cell Therapy of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2021 Mar 1;27(5):1538-1552. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2163.

Про CAR-T-клітинну терапію:

1. Mumtaz Yaseen Balkhi. Basics of Chimeric Antigen Receptor (CAR) Immunotherapy. Academic Press (Elsevier), 2020.
2. Patel U. et al. CAR T cell therapy in solid tumors: a review of current clinical trials. eJHaem. 2022;3(Suppl. 1):24–31. https://doi.org/10.1002/jha2.356.
3. Алекс Кнапп. Гелен Сабзеварі – іранська іммігрантка, яка може створити революцію у лікуванні раку. Як вона збирається це зробити. Forbes Україна.
4. Карл Джун. "Живое лекарство", способное изменить наш подход к лечению рака. TED.

Про CEACAM7:

1. 619160. CEA Cell Adhesion Molecule 7; CEACAM7. OMIM.
2. Aditi Bhardwaj, Amit Sonawane, Lakshmi Subramanian, Anupriya Verma, Preethiba Gopi, Sreekala Nair, and Sonali Das. Profiling CEACAM7 as a potential target for pancreatic cancer. 19th Annual Discovery on Target.
3. CEACAM7. The Human Protein Atlas.
4. CEACAM7 CEA cell adhesion molecule 7 [ Homo sapiens (human) ]. The National Center for Biotechnology Information.
5. CEACAM7 Gene — CEA Cell Adhesion Molecule 7. GeneCards.
6. Homo sapiens (human). The National Center for Biotechnology Information Genome Data Viewer.
7. Human Gene CEACAM7 (ENST00000401731.6) from GENCODE V39. University of California Santa Cruz Genome Browser.
8. UniProtKB — Q14002 (CEAM7_HUMAN). UniProt.