Какая связь между гломерулонефритом, пчелами и молоком?
Оказывается, что пчелиный укус болит и жжет потому, что в пчелином яде содержится вещество мелиттин — пептид, состоящий из 26-ти остатков аминокслот. Выгдялит это приблизительно вот так:
Эта штука умеет активировать молекулярный рецептор TRPV1 (другие названия: капсаициновый или ванилоидный 1), расположенный на на нервных окончаниях (тоже называемых рецепторами, что часто вызывает определенную путаницу у студентов), детектирующих высокую температуру и боль, а также жгучий вкус перца (капсаицин) или хрена и горчицы (аллилизотиоцианат). Рецептор этот выглядит вот так: 
Этот белок умеет запускать внутрь нейрона разные катионы типа кальция и натрия, вызывая деполяризацию нейрона в ответ на соответствующие стимулы:
Деполяризуясь, нейрон, передает потенциал действия (читай нервный импульс) в мозг, а мозг интерпретирует его, как жгучую боль.
Так вот этот самый мелиттин активирует этот рецептор по следующему, весьма стандартному механизму: он активирует фосфолипазу А2 — стандартный провоспалительный фермент, который выщепляет из мембранных фосфолипидов арахидоновую кислоту во втором положении (поэтому А два). Арахидоновая кислота под воздействием фермента липоксигеназы превращается в специальные сигнальные молекулы — эйкозаноиды (сначала в HETE — 5-гидропероксиэйкозатетраеноваую кислоту, а потом в лейкотриены). В общем, эта HETE напрямую и открывает канал TRPV1, запуская катионы внутрь боль-чувствительного нейрона, и в месте пчелиного укуса нам сиильно болит и жжет.
Там еще и циклооксигеназа срабатывает, синтезируя простагландины, но это уже второстепенная история. Выглядит это все вот так:
Где, PLA2 — это фосфолипаза А2, AA — арахидоновая кислота, LOXs — липоксигеназы, HETE это — это, а COXs и PGs это циклооксигеназа и простагландины, соответственно. Зеленый гриб снизу, в котором это все происходит — нервное окончание.
Это не единственный механизм, по которому реализуется болевое действие милеттина.
Он может еще и дырки в разных клетках делать, вызывая выход других провоспалительных агентов — гистамина, АТФ, брадикинина, которые активируют молекулярные рецепторы, передающие сигнал через гетеротримерные G-белки. Разные альфа субъединицы G-белков, переключают сигнал на разные белки, лежащие ниже в сигнальном каскаде (тут же в википедии целая таблица, какая субъединица, что активирует).
Одним из таких белков, лежащих ниже в сигнальном каскаде является фермент фосфолипаза С, которая вырезает из мембранных фосфолипидов две сигнальные молекулы, одна из которых диацилглицерол.
Диацилглицирол активирует не только протеинкиназу С, как на рисунке выше, он может еще и активировать рецептор TRPC, на боль-чувствующих нейронах, которые не експрессируют TRPV1, чтоб жизнь малиной не казалась и чтоб раз уж больно, так больно! Об этом все подробненько написано вот в этой статье: Melittin, the Major Pain-Producing Substance of Bee Venom
Еще интересно, что мелиттин експрессируется у пчел не только в ядовитых железах, а еще и в местах повреждения их тела, что как бы намекает на его антимикробные свойства.
Как уже упоминалось выше, он может делать дырки в мембранах клеток, а еще он может спасать людей от смерти на практике, о чем повествует вот эта чудесная статейка:
How a bee sting saved my life
Вкратце, Элли Лобел, американка, была укушена клещом, но вовремя не распознала, что боррелии (Borrelia burgdorferi) попали в ее организм. Болезнь Лайма имитировала все, что угодно от склероза до волчанки, сделала Элли инвалидом и измучила так, что она готова была уже почить в бозе в безмятежной Калифорнии, когда на предсмертной прогулке на нее набросился рой пчел. Эта атака все изменила и после глубокого кризиса женщина полностью выздоровела, более того, она вдохновила своей историей ученых из университета Нью Хевена, США на изучение бактерицидных свойств мелиттина, что привело в 2017 году к выходу научной статьи: Antimicrobial Activity of Bee Venom and Melittin against Borrelia burgdorferi, в которой показано, что мелиттин работает!
Мелиттин — это хорошо, но какая же связь с гломерулонефритом и молоком?
К Фосфолипазе А2, которая, активируется мелиттином на подоцитах клубочка почки имеется рецептор PLA2R1. Не спрашивайте, зачем! И этот рецептор, как оказалось ясным в 2018 году, играет важнейшую роль в считавшемся ранее совсем уж идиопатическим, первичном мембранозном гломерулонефрите (ПМГ) (или мембранозной нефропатии или нефрите Хейнмана). ПМГ — одна из наиболее частых причин нефротического синдрома у взрослых, идущих прямым путем к хронической почечной недостаточности и пересадке почки. В общем, у этих взрослых из идиопатических соображений :), вырабатываются антитела к этим самым рецепторам PLA2R1, они атакуют базальную поверхность подоцитов, образуя иммунные комплексы, которые оттопыривают подоциты в виде горбов:
Все это нарушает целостность почечного фильтра со всеми вытекающими :) последствиями.
Антитела к PLA2R1 выявляются у 70-80% пациентов с ПМГ и, чем больше титр этих антител, тем меньше вероятность спонтанного выздоровления или ремиссии (которые случаются у 1/3 пациентов при данной патологии) и тем выше риск развития нефротического синдрома и финальной стадии хронической почечной недостаточности, которая требует диализа и пересадки почки.
А что же с молоком?
Интересно, что подобные отложения иммунных комплексов в клубочках могут случаться когда вырабатываются антитела к катионному бычьему сывороточному альбумину, содержащемуся в употребляемом в пищу коровьем молоке. Этот экзогенный альбумин (хоть в это и сложно поверить!), может преодолевать интестинальный барьер в целости и сохранности, попадать в кровь, проходить, как положительно заряженный белок, через почечный фильтр до самых подоцитов, и, как чужеродный антиген, включать здесь иммунные реакции!:
JUN 02, 2011Early-Childhood Membranous Nephropathy Due to Cationic Bovine Serum Albumin
Debiec H., Lefeu F., Kemper M.J., et al.|N Engl J Med 2011; 364:2101-2110BSA ingested in food can escape the intestinal barrier and induce antibovine serum albumin antibodies. The authors of this study identified circulating BSA in patients with membranous nephropathy and in immune deposits in four children.
Так, что молоко может быть вредно не только потому, что оно не А2
https://www.facebook.com/a2milk.com.ua/videos/2168..
.
